严励教授|全球首个胰岛素周制剂引领“安全达标”新征程

“低血糖”是2型糖尿病（T2DM）患者血糖达标的一大阻碍，同时与多种不良预后相关。如何实现血糖控制与低血糖风险之间的良好平衡，做到“安全达标”是目前T2DM管理的重要策略之一。胰岛素是T2DM患者控制高血糖的重要手段，自问世以来不断发展创新，以期为患者提供更为有效、安全、便利的治疗选择。近日，全球首个胰岛素周制剂依柯胰岛素在国内上市，这一创新制剂将如何赋能T2DM患者“安全达标”？为此，本期特邀中山大学孙逸仙纪念医院严励教授，针对依柯胰岛素在T2DM患者“安全达标”方面的重要价值进行深入解析。

不容小觑——低血糖为T2DM患者带来诸多不良影响

目前，我国糖尿病患者人数高达1.4亿（其中90%以上为T2DM），位居全球首位。调查显示，我国接受治疗的成人糖尿病患者中，仅50.1%的患者血糖得到有效控制。在接受胰岛素治疗的T2DM患者中，使用基础胰岛素和预混胰岛素治疗后血糖达标率分别为57%和62.6%，达标率仍不尽如人意。

低血糖是T2DM患者药物治疗中常见的不良事件，也是影响患者血糖达标的“拦路虎”。低血糖的出现可导致患者对降糖药物治疗的担心，降低患者对药物治疗的依从性，从而使长期维持血糖控制达标变得更加困难。一项纳入49062例T2DM患者的回顾性研究显示，开始治疗后的1年内, 前6个月发生了低血糖的患者停用基础胰岛素治疗的风险更高 (58.7% vs 45.5%, p<0.0001)4。另一项研究显示，69%的严重低血糖事件之后，医生和/或患者会减少每日胰岛素剂量，从而导致糖化血红蛋白（HbA1c）显著升高。

除了影响血糖达标以外，低血糖还可能导致T2DM患者多种不良结局风险以及相关医疗费用增加。研究表明，严重低血糖与主要大血管事件、主要微血管事件、心血管原因导致的死亡和全因死亡风险增加密切相关6。一项中国多中心回顾性队列研究显示，发生低血糖可显著增加T2DM患者就诊次数和治疗费用7。

安全达标——T2DM患者应平衡血糖达标与低血糖风险

鉴于上述低血糖的诸多危害，临床医生在管理T2DM患者时，不仅应关注血糖控制达标，还应尽可能减少低血糖的发生风险，做到“安全达标”。目前，国内外众多权威指南一致强调血糖控制目标设置的个体化，一般成人T2DM 患者的糖化血红蛋白（HbA1c）控制目标<7.0%。在这一设置的前提下，选择合适的治疗方案是实现T2DM患者“安全达标”的关键。

基础胰岛素在糖尿病管理中发挥着不可或缺的作用。自问世以来，其不断进行制剂上的优化，越来越符合人体胰岛素分泌模式，提升疗效，并最大程度减少低血糖等副作用和相关风险，提升安全性。例如与基础人胰岛素相比，基础胰岛素类似物在起效时间、峰值时间、作用持续时间上，更接近生物性胰岛素分泌，低血糖风险更低。

值得一提的是，在科学家们的不懈努力之下，全球首个基础胰岛素周制剂——依柯胰岛素问世，为胰岛素治疗带来历史性飞跃，引领胰岛素治疗进入全新的周制剂时代。那么这一创新制剂在T2DM患者“安全达标”方面的表现如何呢？

循证夯实——胰岛素周制剂助力T2DM患者“安全达标”

依柯胰岛素在“安全达标”方面的优异表现已获得全球III期临床研究ONWARDS 1~5系列研究的有力支持。ONWARDS 1~5系列研究旨在评估依柯胰岛素在不同治疗背景下、与不同基础胰岛素日制剂对比的疗效和安全性。其中，ONWARDS 研究评估未使用过胰岛素的T2DM患者起始依柯胰岛素治疗的疗效和安全性，ONWARDS 2、4研究评估已使用过胰岛素的T2DM患者转换为依柯胰岛素治疗的疗效和安全性。

ONWARDS 1~5系列研究证实在不同治疗背景的T2DM患者中，依柯胰岛素治疗组的HbA1c降幅、低血糖发生率、HbA1c达标率以及安全达标（HbA1c<7%且不伴有2级或3级低血糖）率均达到相较基础胰岛素日制剂显著更优或相似的效果：

➤未使用过胰岛素的T2DM患者

HbA1c方面，未使用过胰岛素的T2DM患者起始依柯胰岛素治疗较基础胰岛素日制剂改善HbA1c更优。低血糖方面，未使用过胰岛素的T2DM患者起始依柯胰岛素治疗安全性良好，2级或3级低血糖估计发生率很低，与胰岛素日制剂相似，均<1事件/患者年。

在HbA1c达标率和安全达标率方面，既往未使用过胰岛素的T2DM患者，起始依柯胰岛素较基础胰岛素日制剂实现血糖达标或安全达标的患者比例均显著更高。其中，ONWARDS 3研究显示，与德谷胰岛素组相比，依柯胰岛素组的HbA1c达标率（57% vs. 42%，P<0.05）和安全达标率（52% vs. 40%，P=0.005）均显著更高。

➤已使用过胰岛素的T2DM患者

HbA1c方面，已使用胰岛素的T2DM患者转换为依柯胰岛素治疗较基础胰岛素日制剂HbA1c改善更优或相似。低血糖方面，既往已使用胰岛素治疗的T2DM患者，转换为依柯胰岛素相较于基础胰岛素日制剂，2级或3级低血糖估计发生率相似。

在HbA1c达标率和安全达标率方面，已使用胰岛素治疗的T2DM患者，转换为依柯胰岛素较基础胰岛素日制剂实现血糖达标或安全达标的患者比例显著更高或相似。其中，ONWARDS 4研究显示，对于既往使用基础-餐时胰岛素方案的T2DM患者，依柯胰岛素与甘精胰岛素U100联合餐时胰岛素治疗的HbA1c达标率（41% vs. 45%）和安全达标率（26% vs. 25%）均相似。

结语

低血糖不仅为T2DM患者血糖管理带来负面影响，同时可明显加重患者疾病和经济负担。理想的胰岛素治疗应平衡血糖控制和低血糖风险，做到“安全达标”。全球首个基础胰岛素周制剂依柯胰岛素经证实在不同治疗背景的T2DM患者中安全达标率与基础胰岛素日制剂相似或更优，为广大T2DM患者提供了“安全达标”的新武器。